Ισχυρό "όπλο" η ρουξολιτινίμπη για την θεραπεία δυο σπάνιων αιματολογικών καρκίνων

Η Novartis ανακοίνωσε πρόσφατα τα αποτελέσματα μιας νέας μελέτης σύγκρισης που καταδεικνύει ότι οι ασθενείς με αληθή πολυκυτταραιμία οι οποίοι παρουσιάσαν αντοχή ή δυσανεξία στην υδροξυουρία (HU), και έλαβαναγωγή με ρουξοτιλινίμπη, είχαν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο θρόμβωσης (θρόμβοι) και θανάτου σε σύγκριση με ασθενείς με αληθή πολυκυτταραιμία (PV) που έλαβαν την βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία. Τα ευρήματα της μελέτης βασίζονται σε σύγκριση των δεδομένων ασθενώνπου έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη στηνΦάσης ΙΙΙ κλινική δοκιμή RESPONSE (σκέλος ρουξολιτινίμπης), με δεδομένα κλινικής πράξης (real world data) του Ισπανικού μητρώου ασθενών GEMFINI. Η αληθής πολυκυτταραιμία (PV) είναι μια σπάνια και ανίατη αιματολογική κακοήθεια που σχετίζεται με υπερπαραγωγή κυττάρων αίματος και που μπορεί να προκαλέσει σοβαρές καρδιαγγειακές επιπλοκές, όπως θρομβώσεις, εγκεφαλικό επεισόδιο και έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Τα νέα ευρήματα παρουσιάστηκαν στο πλαίσιο του 23ου Συνεδρίου της Ευρωπαϊκής Αιματολογικής Εταιρείας (EHA), στη Στοκχόλμη της Σουηδίας. 

«Όταν συμπληρώνουμε τα δεδομένα κλινικών δοκιμών με εμπειρίες από την κλινική πράξη, μπορούμε να έχουμε πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο επηρεάζουν οι θεραπείες τους ασθενείς στην καθημερινή τους ζωή», ανέφερε ο επικεφαλής ερευνητής της μελέτης Alberto Alvarez-Larran, MD, Αιματολογικό Τμήμα, Νοσοκομειακή Κλινική, Βαρκελώνη, Ισπανία. «Αυτή η πρόσφατη έρευνα υποστηρίζει τη χρήση της ρουξολιτινίμπηςπροκειμένου να βοηθήσουμε τους ανθρώπους που πάσχουν από αληθή πολυκυτταραιμία να αποκτήσουν καλύτερο έλεγχο της νόσου όταν η υδροξυουρία δεν αποτελεί επιλογή». 

Πρόσθετα δεδομένα για τη ρουξολιτινίμπη που παρουσιάστηκαν στο Ετήσιο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Αιματολογικής Εταιρείας περιλαμβάνουν αναλύσεις αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της μεγαλύτερης μελέτης ευρείαςπρόσβασης σε ασθενείς με μυελοΐνωση που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη μέχρι σήμερα (μελέτη JUMP). Ανάλυση αποτελεσματικότητας έδειξε ότι οι ασθενείς με μυελοΐνωση χαμηλού κινδύνου πέτυχαν μείωση του μεγέθους του σπλήνα όταν ελάβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, και η πλειονότητα των ασθενών (ποσοστό 82,1%) πέτυχαν μείωση ≥50% σε οποιοδήποτε χρονική στιγμή. Μια ξεχωριστή ανάλυση εντόπισε τους παράγοντες που ενδέχεται να οδηγούν σε μεγαλύτερη ανταπόκριση ως προς το μέγεθος του σπλήνα σε ασθενείς με μυελοΐνωση στους οποίους χορηγείται η ρουξολιτινίμπη, μεταξύ των οποίων συμπεριλαμβάνονται η χορήγηση της θεραπείας σε πιο πρώιμα στάδια κατά την πορεία της νόσου και η χορήγηση υψηλότερης δόσης (≥10 mg BID).

«Με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές, οι ασθενείς με μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα (MPNs) συχνά αγωνίζονταν να διατηρήσουν την ασθένειά τους υπό έλεγχο», ανέφερε ο SamitHirawat, MD, Επικεφαλής του Τμήματος Ογκολογίας της Novartis για την Παγκόσμια Ανάπτυξη Φαρμάκων. «Η έρευνα που διεξήχθη από τις ομάδες της Novartis και τους ιατρούς συνεργάτες μας τόσο στην αληθή πολυκυτταραιμία όσο και στην μυελοΐνωση βοηθά να διασαφηνιστεί ο τρόπος με τον οποίο η ρουξολιτινίμπη μπορεί να συμβάλλει στη μείωση του φορτίου της νόσου για τους ασθενείς».  

Επιπλέον, δεδομένα 48 εβδομάδων από την μελέτη EXPAND υποστηρίζουν τη δόση ρουξολιτινίμπης10 mg BID ως δόση έναρξης σε ασθενείς με μυελοΐνωση με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων, παρέχοντας σημαντικές πληροφορίες σε έναν πληθυσμό ασθενών που διατρέχει αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και σοβαρών επιλοκών. Σχεδόν ένα τρίτο των ασθενών της μελέτης που ελάμβαναν ρουξολιτινίμπη πέτυχαν μείωση ≥50% του μεγέθους του σπλήνα κατά την εβδομάδα 48 (ποσοστό 31,8% των ασθενών [7/22] με αριθμό αιμοπεταλίων από 75 ως 99 x 109/L και ποσοστό 35,7% [5/14] των ασθενών με αριθμό αιμοπεταλίων από 50 ως 74 x 109/L).

Σχετικά με τη Μελέτη Σύγκρισης Δεδομένων Κλινικής Πράξης (real world) για την Αληθή Πολυκυτταραιμία  

Τα νέα δεδομένα που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής ΑιματολογικήςΕταιρείας συγκρίνουν τα ποσοστά συνολικήςεπιβίωσης και θρόμβωσης, χρησιμοποιώντας δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν αγωγή στο σκέλος ρουξολιτινίμπης της μελέτης RESPONSEκαι από ασθενείς που έλαβαν βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία (BAT) σε συνθήκες κλινικής πράξης, από το μητρώο της Ισπανικής Ομάδας Χρόνιων Μυελοϋπερπλαστικών Νόσων, Αρνητικών στο Χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Grupo Español deEnfermedades Mieloproliferativas CrónicasFiladelfia Negativas - GEMFIN).

Στην προηγουμένως αναφερθείσα μελέτη Φάσης ΙΙΙ RESPONSE, το υψηλό ποσοστόδιασταυρούμενης μετάβασης (crossover) από τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία (BAT) στη ρουξολιτινίμπη απέκλειε την σύγκριση δεδομένωνσυνολικής επιβίωσης και ποσοστών θρόμβωσης. H RESPONSE ήταν μια διεθνήςμελέτη ανοικτής επισήμανσης η οποία περιλάμβανεασθενείς με αληθή πολυκυτταραιμία ανθεκτικούς ή με δυσανεξία στην υδροξυουρία, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουνείτε ρουξολιτινίμπη (δόση έναρξης 10 mg δύο φορές την ημέρα), είτε βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία (BAT), η οποία οριζόταν ως μονοθεραπεία επιλεγείσα από τον ερευνητή ή μόνον παρατήρηση. Οι ασθενείς του μητρώουGEMFIN στην ομάδα βέλτιστης διαθέσιμης θεραπείας (BAT)στην κλινική πράξη (real world),παρουσίαζαν αντίσταση ή δυσανεξία στην υδροξυουρία σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια του Ευρωπαϊκού Δικτύου Λευχαιμίας και ελάμβαναν υδροξυουρία (ποσοστό 44%), βουσουλφάνη (10%), ραδιενεργό φωσφόρο (2%), ιντερφερόνη (6%), αναγρελίδη (12%), άλλη αγωγή (11%) ή καθόλου κυτταρομειωτική θεραπεία (26%). Ορισμένοι ασθενείς ελάμβαναν πολλαπλέςθεραπείες.

Στη μελέτη GEMFIN, οι ασθενείς που έλαβανρουξολιτινίμπη εμφάνισαν σημαντική επιμήκυνση στη συνολική επιβίωση (HR=0,28 [0,11–0,72]) καιμειωμένο κίνδυνο θρομβώσεων (HR=0,21 [0,06–0,76]) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν BAT σε συνθήκες κλινικής πράξης (real world).

Σχετικά με τη Μελέτη JUMP

Η JUMP είναι μια μελέτη ευρείας πρόσβασηςΦάσης IIIb, η οποία σχεδιάστηκε για τηνπεραιτέρω αξιολόγηση της ασφάλειας και τηςαποτελεσματικότητας της ρουξολιτινίμπης σε ασθενείς με μυελοΐνωση. Περιλαμβάνει τη μεγαλύτερη κοόρτη ασθενών με μυελοΐνωση που έχει λάβει αγωγή με ρουξολιτινίμπη, 2.233 μέχρι σήμερα. Η μελέτη παρείχε πρόσβαση στη ρουξολιτινίμπη σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχανπρόσβαση στη θεραπεία εκτός του πλαισίου κλινικής δοκιμής και περιέλαβε 60 ασθενείς οι οποίοι είχαν νόσο χαμηλού κινδύνου σύμφωνα με το σύστημα DIPSS.

Σχετικά με τη Μελέτη EXPAND

Η EXPAND είναι μια μελέτη εύρεσης δόσης, ανοικτής επισήμανσης, Φάσης Ib, σε ασθενείς μεμυελοΐνωση με αριθμό αναφοράς αιμοπεταλίων από 50 ως 99 x 109/L. Τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν στην Ευρωπαϊκή Αιματολογική Εταιρεία είναι αυτά της περιόδου παρακολούθησης 48 εβδομάδων.

Η μελέτη αξιολόγησε τη δόση 10 mg BID (2 φορές ημερησίως) ως ασφαλή δόση έναρξης της ρουξολιτινίμπης. Τα κύρια δευτερεύοντακαταληκτικά σημεία είναι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα, συμπεριλαμβανομένου τουποσοστού ασθενών που πέτυχαν ≥50% μείωση του μεγέθους του σπλήνα. Τα ευρήματα ασφαλείας ήταν σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες τηςρουξολιτινίμπης.

Σχετικά με την Μυελοΐνωση και την Αληθή Πολυκυτταραιμία

Η μυελοΐνωση (MF) και η αληθήςπολυκυτταραιμία (PV) ανήκουν σε μια ομάδα σχετιζόμενων μεταξύ τους,σπάνιων αιματολογικών κακοηθειών που ονομάζονται μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα, στις οποίες τα κύτταρα του μυελού των οστών που είναι υπεύθυνα για την παραγωγήκυττάρων αίματος του οργανισμούαναπτύσσονται και λειτουργούν με μη φυσιολογικό τρόπο.

Σε ασθενείς με μυελοΐνωση, ο μυελός των οστών δεν μπορεί πλέον να παράγει αρκετά φυσιολογικά κύτταρα του αίματος, προκαλώντας έτσι αύξηση του μεγέθους του σπλήνα. Η μυελοΐνωσηπροσβάλλει περίπου έναν στους 100.000 ανθρώπους.

Η αληθής πολυκυτταραιμία σχετίζεται με τηνυπερβολική παραγωγή κυττάρων του αίματοςκαι, σε περίπτωση που δεν ελέγχεται επαρκώς, μπορεί να προκαλέσει σοβαρέςκαρδιαγγειακές επιπλοκές όπως θρομβώσεις, εγκεφαλικό και έμφραγμα του μυοκαρδίου. Ηαληθής πολυκυτταραιμία προσβάλλει έως καιτρεις στους 100.000 ανθρώπους παγκοσμίωςκάθε χρόνο.

Σχετικά με τη ρουξολιτινίμπη

Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας από του στόματοςλαμβανόμενος αναστολέας των κινασών της τυροσίνης JAK 1 και JAK 2. Η ρουξολιτινίμπη έχειεγκριθεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τηθεραπεία ενήλικων ασθενών με αληθήπολυκυτταραιμία (PV) που παρουσιάζουν αντοχή ή δυσανεξία στην υδροξυουρία και για τη θεραπεία σχετικής με τη νόσο σπληνομεγαλίας ή συμπτωμάτων σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή μυελοΐνωση (γνωστή επίσης ως χρόνια ιδιοπαθήςμυελοΐνωση), μυελοΐνωση έπειτα από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση έπειτα από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση. Η ρουξολιτινίμπη έχειλάβει έγκριση σε 101 χώρες για ασθενείς μεμυελοΐνωση, περιλαμβανομένων των χωρών της Ε.Ε., της Ελβετίας, του Καναδά, της Ιαπωνίας, και σε περισσότερες από 75 χώρες για ασθενείς με αληθή πολυκυτταραιμία, περιλαμβανομένων των χωρών της Ε.Ε., της Ελβετίας, της Ιαπωνίας και του Καναδά. Οι ακριβείς ενδείξεις για τη ρουξολιτινίμπη ποικίλλουν από χώρα σε χώρα. Πρόσθετες υποβολές σε ρυθμιστικές αρχές βρίσκονται εν εξελίξει παγκοσίως τόσο για την μυελοΐνωση όσο και για την αληθή πολυκυτταραιμία.

Η Novartis έχει λάβει άδεια για τη ρουξολιτινίμπη, από την Incyte Corporation για ανάπτυξη και εμπορεία εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών. Η ρουξολιτινίμπη κυκλοφορεί στις ΗνωμένεςΠολιτείες από την Incyte Corporation για τηθεραπεία ασθενών με αληθή πολυκυτταραιμία πουέχουν παρουσιάσει ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στην υδροξυουρία και για τη θεραπεία ασθενών με ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου μυελοΐνωση. 

Η συνιστώμενη δόση έναρξης της ρουξολιτινίμπηςστην αληθή πολυκυτταραιμία είναι 10 mg, λαμβανόμενα από το στόμα δύο φορές την ημέρα. Η συνιστώμενη δόση έναρξης της ρουξολιτινίμπης στην μυελοΐνωση είναι 15 mg από του στόματοςδύο φορές την ημέρα για ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων μεταξύ 100.000 mm3 και 200.000 mm3, και 20 mg δύο φορές την ημέρα για ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων >200.000 mm3. Οι δόσειςδύνανται να τιτλοποιούνται με βάση την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες για τη συνιστώμενη δόση έναρξης για ασθενείς με μυελοΐνωση με αριθμό αιμοπεταλίων μεταξύ 50.000/mm3 και<100.000/mm3. Η μέγιστη συνιστώμενη δόσηέναρξης για αυτούς τους ασθενείς είναι 5 mg δύο φορές την ημέρα, και οι ασθενείς θα πρέπει να τιτλοποιηθούν με προσοχή.

Η ρουξολιτινίμπη αποτελεί καταχωρισμένο εμπορικό σήμα της Novartis AG σε χώρες εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών. Το προφίλ ασφάλειαςκαι αποτελεσματικότητας της ρουξολιτινίμπης δενέχει ακόμη ελεγχθεί πέραν των εγκεκριμένων ενδείξεων.