Μια φορά μόνο χορηγείται η πρώτη CAR-T κυτταρική θεραπεία σε παιδιά κι ενήλικες με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Η Novartis ανακοίνωσε  ότι τα επικαιροποιημένααποτελέσματα από την βασική κλινική δοκιμή ELIANA για το tisagenlecleucel, γνωστό στο παρελθόν ως CTL019, σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική  οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) Β κυττάρων έχουν δημοσιευθεί στο περιοδικό TheNew England Journal of Medicine (NEJM)1. Τανέα δεδομένα περιλαμβάνουν στοιχείαπαρακολούθησης και αποτελεσματικότητας μεγαλύτερης διάρκειας σε 75 ασθενείς που έλαβαν έγχυση, την ανάλυση επέκτασης και παραμονής (persistence) του tisagenlecleucel, καθώς και δεδομένα μακρόχρονης ασφάλειας. Τοtisagenlecleucel έγινε η πρώτη θεραπεία Τλεμφοκυττάρων με χιμαιρικούς αντιγονικούςυποδοχείς (CAR-T) που έλαβε έγκριση τονΑύγουστο 2017, όταν εγκρίθηκε από τονΟργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων τωνΗνωμένων Πολιτειών (FDA) για τη θεραπεία ασθενών ηλικίας έως 25 ετών με πρόδρομο Β ΟΛΛ που είναι ανθεκτική ή βρίσκεται σε δεύτερη ή μεταγενέστερη υποτροπή, με βάση προηγούμενα αποτελέσματα της μελέτης ELIANA, η οποία διεξήχθη σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια (Penn) και το Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας (Children’sHospital of Philadelphia -CHOP).

Στην ανάλυση των δεδομένων 75 ασθενών πουέλαβαν έγχυση με στοιχεία παρακολούθησης τριώνή περισσότερων μηνών, το tisagenlecleucelκατέδειξε συνολικό ποσοστό ύφεσης 81% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 71% - 89%). Ποσοστό 60% των ασθενών πέτυχαν πλήρη ύφεση(CR) και ποσοστό 21% των ασθενών πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR) με ατελή ανάκαμψη (CRi), χωρίς να ανιχνεύεται ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος (MRD) σε κανέναν από τους ασθενείς που παρουσίασαν ανταπόκριση (95% [58/61] έως την 28η ημέρα). Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 13,1 μήνες. 

«Το tisagenlecleucel, η πρώτη εγκεκριμένη από τονΟργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών CAR-T κυτταρική θεραπεία(Τ κύτταρα με χιμαιρικούς αντιγονικούςυποδοχείς), έχει δείξει ότι είναι εν δυνάμει μιαοριστική θεραπεία, και παρέχει έγκαιρες, βαθιέςκαι σταθερές υφέσεις για παιδιά και νεαρούςενήλικες με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ», ανέφερε ο Samit Hirawat, MD, Επικεφαλής της Novartis Oncology Global Drug Development. «Τα δεδομένα αυτά αποτελούν μαρτυρία της δέσμευσης της Novartis για συνεχή έρευνα στον τομέα της θεραπείας CAR-T κυττάρων, προκειμένου να διατεθεί η θεραπεία αυτή σε όσο το δυνατόν περισσότερους ασθενείς».  

Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν πλήρη ύφεση(CR) ή πλήρη ύφεση με ατελή ανάκαμψη (CRi), η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης δεν επετεύχθη. Οιυφέσεις ήταν διαρκείας με 80% επιβίωση χωρίςυποτροπή στους έξι μήνες. Το ποσοστό επιβίωσηςχωρίς συμβάματα ήταν 73% στους έξι μήνες(διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 60%-82%) και 50% στους 12 μήνες (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 35%-64%), ενώ η διάμεση επιβίωση χωρίς συμβάματα δεν επετεύχθη.  Η συνολική επιβίωσηστους 75 ασθενείς που έλαβαν έγχυση ήταν 90% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 81%-95%) στους έξι μήνες και 76% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 63%-86%) στους 12 μήνες. Το tisagenlecleucelανιχνεύθηκε σε ασθενείς έως και 20 μήνεςαργότερα. Η διάμεση παραμονή (persistence) τουtisagenlecleucel ήταν 168 ημέρες (εύρος: 20-617, n=60 ασθενείς με πλήρη ύφεση/πλήρη ύφεση μεατελή ανάκαμψη)  την ημερομηνία αποκοπής των δεδομένων (data cutoff). Όλοι οι ασθενείς μεανταπόκριση παρουσίασαν απλασία Β κυττάρων(χαμηλός αριθμός Β κυττάρων ή παντελής απουσία Β κυττάρων), μια επίδραση εντός στόχου της αγωγής με tisagenlecleucel, και οι περισσότεροι έλαβαν υποκατάσταση με ανοσοσφαιρίνη ανάλογαμε την τοπική πρακτική.  Οι ασθενείς που ήταν δυνατό να αξιολογηθούν, με ανταπόκριση κατά την28η ημέρα, είχαν διάμεσο χρόνο μέχρι τη μέγιστη επέκταση των κυττάρων 10 ημέρες (5,7-28 ημέρες,n=60), ενώ έξι ασθενείς χωρίς ανταπόκριση είχανδιάμεσο χρόνο μέχρι τη μέγιστη επέκταση 20 ημέρες (13-63 ημέρες). Το tisagenlecleucelχρησιμοποιεί την περιοχή συνδιέγερσης 4-1BBστον χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα, που έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει την πρώιμη κυτταρική επέκταση και την μακρόχρονη παραμονή των CAR-T κυττάρων. 

«Εξακολουθούν να μας ενθαρρύνουν τααποτελέσματα που έχουν επιτευχθεί με τοtisagenlecleucel σε έναν πληθυσμό ασθενών πουστο παρελθόν είχε περιορισμένες θεραπευτικέςεπιλογές, ενώ τώρα έχει τη δυνατότητα μεγάλων σε διάρκεια υφέσεων, που μεταφράζονται σε πιο μακρόχρονη επιβίωση», ανέφερε η επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Shannon L. Maude, MD, PhD, Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας και στην Ιατρική Σχολή Perelman στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια.

«Αυτή η πιο μακρόχρονη ανάλυση της μελέτης ELIANA όχι μόνο ενισχύει την υπόθεση ότι αυτή είναι μια θεραπεία η οποία ενδέχεται να αλλάξει τη θεραπευτική αντιμετώπιση, αλλά επίσης συμβάλλει στην αύξηση των στοιχείων που καταδεικνύουν τον καθοριστικό ρόλο της κυτταρικής λειτουργίας, της επέκτασης και της συνεχιζόμενης παραμονής (persistence) του tisagenlecleucel που σχετίζεται με τη διάρκεια της κλινικής ανταπόκρισης».   

Ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) που σχετίζονται με τηθεραπεία οποιουδήποτε βαθμού εμφανίστηκαν σεποσοστό 95% των ασθενών, ενώ οι συνηθέστερεςμη αιματολογικές ΑΕ ήταν το σύνδρομοαπελευθέρωσης κυττοκινών (CRS: 77%), ηπυρεξία (40%), η ελαττωμένη όρεξη (39%), ηεμπύρετος ουδετεροπενία (36%) και οικεφαλαλγίες (36%). Ποσοστό εβδομήντα τρία τοιςεκατό των ασθενών παρουσίασαν σχετιζόμενη μετην αγωγή ΑΕ βαθμού 3 / 4 . Το σύνδρομοαπελευθέρωσης κυττοκινών (CRS), γνωστήεπιπλοκή του tisagenlecleucel που μπορεί να εμφανιστεί όταν επεξεργασμένα κύτταρα ενεργοποιούνται στον οργανισμό του ασθενούς, εμφανίστηκε σε ποσοστό 77% των ασθενών. Ποσοστό σαράντα έξι τοις εκατό των ασθενώνπαρουσίασαν σύνδρομο απελευθέρωσηςκυττοκινών (CRS)  βαθμού 3 / 4 (βαθμού 3: 21%, βαθμού 4: 25%), σύμφωνα με την ΚλίμακαΒαθμολόγησης Penn, μια αυστηρή κλίμακα για τηβαθμολόγηση CRS. Το CRS αντιμετωπίστηκε σεπαγκόσμια κλίμακα με προηγούμενη εκπαίδευση των κέντρων για την εφαρμογή του αλγόριθμου θεραπείας CRS. Τριάντα πέντε από τους 75 ασθενείς που είχαν λάβει έγχυση (ποσοστό 47%) εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής θεραπείας για την αντιμετώπιση του CRS. Νευρολογικάσυμβάματα εμφανίστηκαν σε ποσοστό 40% τωνασθενών εντός οκτώ εβδομάδων από την έγχυσηκαι ποσοστό 13% (n=10) των ασθενών είχε συμβάματα βαθμού 3, που αντιμετωπίστηκαν με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα. Δεναναφέρθηκαν νευρολογικά συμβάματα 4ου βαθμού, ούτε εγκεφαλικό οίδημα. Δεκαοκτώασθενείς (24%) έλαβαν tisagenlecleucel στοπλαίσιο διαχείρισής τους ως εξωτερικών ασθενών. Προκειμένου να υποστηριχθεί η ασφαλήςπρόσβαση των ασθενών, το tisagenlecleucelδιατίθεται μόνο μέσω ενός δικτύουπιστοποιημένων θεραπευτικών κέντρων στις ΗΠΑ, τα οποία έχουν εκπαιδευθεί πλήρως στη χρήση τουtisagenlecleucel και στην κατάλληλη φροντίδα τωνασθενών.

Η μελέτη ELIANA είναι η πρώτη παιδιατρικήδιεθνής μελέτη καταγραφής CAR-T κυτταρικήςθεραπείας η οποία εξετάζει ασθενείς σε 25 κέντραστις ΗΠΑ, στον Καναδά, στην Αυστραλία, στηνΙαπωνία και σε κράτη της Ε.Ε., όπως η Αυστρία, το Βέλγιο, η Γαλλία, η Γερμανία, η Ιταλία, η Νορβηγία και η Ισπανία, και η οποία αποδεικνύει την αποτελεσματική διανομή του CTL019 σετέσσερις ηπείρους, μέσω μιας παγκόσμιαςεφοδιαστικής αλυσίδας. Το 2012, η Novartis και τοΠανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια (Penn) συνήψανσυμφωνία διεθνούς συνεργασίας για την περαιτέρωέρευνα, ανάπτυξη και εμπορία CAR-T κυτταρικώνθεραπειών, στις οποίες περιλαμβάνεται τοtisagenlecleucel, για την ερευνητική θεραπεία τωνκαρκίνων.

Μια αίτηση Άδειας Κυκλοφορίας για τοtisagenlecleucel για τη θεραπεία παιδιών καινεαρών ενηλίκων με ανθεκτική / υποτροπιάζουσα Β Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (r/r B-cellALL) και ενήλικων ασθενών με ανθεκτικό / υποτροπιάζον διάχυτο από Β μεγάλα κύτταρα λέμφωμα (r/r DLBCL) που δεν είναι υποψήφιοι γιααυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικώνκυττάρων (ASCT) βρίσκεται σήμερα υπό εξέτασηαπό τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ). Επίσης εξετάζεται από τον FDAσυμπληρωματική Αίτηση Άδειας Βιολογικού προϊόντος για το tisagenlecleucel για τηθεραπεία ενήλικων ασθενών με r/r DLBCL πουδεν είναι υποψήφιοι ή που έχουν παρουσιάσειυποτροπή έπειτα από αυτόλογη μεταμόσχευσηαρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT). Επιπλέον καταθέσεις σε ρυθμιστικές  αρχέςεκτός αυτών των ΗΠΑ και της Ε.Ε. αναμένονται εντός του ετους.